Brasil Escola

Por: Sayonara Rejane Lima Araújo

Relação entre o câncer e a fluidez da membrana

O câncer é uma doença sistêmica, não é apenas algo localizado crescendo desordenadamente, não é apenas o tumor visível. Ele pode ser considerado como um desequilíbrio entre a proliferação e a diferenciação. O câncer só começa a existir em um terreno, em um organismo preparado para aceita-lo. São pessoas que por muitos anos não respeitaram as suas próprias células. Abusaram do fumo, das gorduras, dos alimentos enlatados, dos embutidos e defumados, se contaminaram com metais tóxicos e se intoxicaram com o medo, a inveja, a raiva e a depressão. As causas são múltiplas, o tratamento também deve ser.

Atualmente são 5 as modalidades convencionais empregadas no seu tratamento: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, hipertermia e imunoterapia. Destas 5 modalidades, nenhuma delas por si só, consegue a erradicação total do tumor maligno. Sempre é necessário o concurso de várias estratégias, para aniquilar por completo, esse inimigo tão astuto, tão traiçoeiro, com tanta vontade de sobreviver a qualquer custo, que chega a ser insano, pois a sua vitória significa o seu próprio desaparecimento.

A hipertermia pertence à lista dos tratamentos convencionais aceitos pela American Cancer Society, juntamente com a cirurgia, quimioterapia, radioterapia e imunoterapia. A hipertermia foi o 4 o método convencional aceito pela comunidade científica.
Olav Dahl em recente artigo original de 1999, afirma que a hipertermia continua sendo uma das mais poderosas modalidades terapêuticas para melhorar a evolução dos pacientes com câncer e também é um dos melhores coadjuvantes que aumenta a eficácia da radioterapia e da quimioterapia.

A hipertermia por radio freqüência (micro ondas) é uma forma de radiação não ionizante que melhora significativamente os resultados dos outros tratamentos. As células malignas morrem ao atingir temperaturas superiores a 42 o C.
Em experimentos clínicos de Fase III , quando a hipertermia foi associada com a radioterapia, ela melhorou o controle local do melanoma de 28% para 46% em 2 anos de seguimento; provocou aumento da remissão total do câncer recorrente de mama de 38% para 60% , aumentou o índice de remissão total do câncer avançado cervical de 57% para 82% e no glioblastoma multiforme aumentou a sobrevida de 2 anos de 15% para 31%.
Dos vários modos de produzir calor no organismo: febre artificial, banhos de água quente, banhos de parafina, diálise peritoneal, hemodiálise, inalação de ar quente e ultrasom, a radio freqüência (RF ) é o método mais simples e mais eficaz. Além do calor, a RF submete as células malignas aos efeitos de um campo eletromagnético.

Já foram empregadas as freqüências de 13, 27, 70, 360, 434, 915, 2450 MHz. John Holt um grande estudioso do assunto prefere 434 MHz, porém sabemos que quanto menor for à freqüência, maior será a penetração das ondas nos tecidos. O organismo sozinho não consegue, mas com o emprego de vários tipos de diferentes modalidades estratégicas, cada uma atuando em locais distintos da célula maligna, da massa tumoral e do meio ambiente que vive a célula, temos obtido a erradicação total de alguns tipos de tumores. Resta esperar os necessários 5 anos, para selar a real eficácia da terapia aqui proposta. Os resultados iniciais são muito animadores.

O objetivo do presente estudo é utilizar a radio freqüência geral ou local juntamente com a oxidação sistêmica no tratamento do câncer avançado. Foram eleitos para o estudo os pacientes que já haviam esgotado os recursos da medicina convencional (cirurgia, quimioterapia, radioterapia) ou se encontravam em estado tão avançado da doença que o tratamento convencional se restringia apenas a cuidados paliativos.

Breve Histórico sobre a Hipertermia

Em 1866, o médico alemão W. Busch relatou o desaparecimento de um sarcoma facial por 2 anos em paciente que apresentou febre alta secundária a dois episódios de erisipela.
Em 1893, Coley reuniu 38 pacientes com câncer avançado que haviam sido submetidos à inoculação de toxina bacteriana da erisipela para a indução de febre alta. Constatou que 12 pacientes foram completamente curados, incluindo um caso de sarcoma extenso que sobreviveu 7 anos e outro também com sarcoma que sobreviveu 27 anos.
Em 1913, Muller, na época que surgiu a radioterapia, descreveu 100 pacientes com câncer avançado que foram tratados com raio X e calor. Observou que em 36 pacientes a regressão foi temporária e em 32 a regressão foi total. Em 1918, Rohdendurg publica trabalho de revisão sobre 166 casos de câncer com regressão espontânea. Verificou que 72 pacientes (43%) haviam desenvolvido febre alta ou recebido aplicações de calor local.
A partir de 1940 surgiram na literatura trabalhos descrevendo os efeitos do calor em culturas de células, em animais de experimentação e em pacientes com câncer (Shoulders-1942).
Recentemente os estudos foram intensificados por Holt na Austrália, Hornback e LeVeen nos Estados Unidos, Overgaard na Dinamarca e Cavalieri na Itália que provocaram hipertermia por intermédio da radio freqüência.

Efeitos da Hipertermia por Radio Freqüência

Especificidade

O calor não possui especificidade, sendo igualmente eficaz em qualquer tipo de tumor, independentemente da localização ou da histologia. Possíveis exceções foram observadas por Hornback. Muitas vezes se verifica uma drástica diminuição do volume palpável do tumor com a RF e a radioterapia. Nos pacientes com adenocarcinoma de pâncreas e estômago. Felippe Jr. também notou estes efeitos dramáticos de redução tumoral, no adenocarcinoma de colon, no hepatocarcinoma e em metástases hepáticas de tumor de reto, empregando a RF com a oxidação sistêmica.
É importante salientar que não há dor quando o tumor é aquecido a temperaturas que provocariam dor em tecido normal. Assim sendo os pacientes podem ser tratados sem a necessidade de anestesia e, portanto sem a necessidade de internação.

Efeitos físicos

A RF provoca calor pela vibração das moléculas polares da água e das proteínas. O calor é produzido no tumor e nos tecidos normais, porém estes possuem um sistema vascular mais rico que dissipa o calor mais rapidamente. As células normais resistem muito mais ao calor do que as células malignas, que morrem ao atingir os 42 - 43 o C.
Em 1980, Joines mediu a condutividade do tecido canceroso e não canceroso e mostrou que a razão entre a potência absorvida no tecido canceroso e a potência absorvida no tecido não canceroso variava com a freqüência do campo magnético aplicado. Na freqüência de 180 MHz a razão era de 5,2/1, mostrando que os efeitos biológicos da RF sobre os tecidos normais eram bem menores.
Johnson em 1987 aventou um outro mecanismo de lesão. Ele fez uma interessante observação sobre o efeito térmico e a informação biológica comparando o sistema de sinalização celular com um circuito eletrônico. O calor limita a eficiência de todos os sistemas que manuseiam informações (thermal noise). Este princípio que é uma rotina que acontece nos circuitos eletrônicos passa a ser fundamental nos organismos vivos, que processam informações altamente específicas. O calor provoca a perda da função celular, sendo as células malignas muito mais susceptíveis que as células norma.

Efeitos fisiológicos

Há mais de 100 anos sabe-se que as células malignas são termo lábeis e morrem quando expostas as temperaturas superiores a 42 o C.
Tecidos submetidos a um campo de radio freqüência ( RF ) absorvem energia que se transforma em calor. A microcirculação dos tecidos aquecidos funciona como um dissipador, transportando o calor para longe dos tecidos e este dissipador é tanto mais eficaz quanto mais rápido for o fluxo sangüíneo. De fato, uma das razões do sucesso da termoterapia por RF na erradicação do câncer, é que o tecido tumoral atinge temperaturas muito elevadas por possuírem pobre microcirculação , enquanto que nos tecidos vizinhos normais o calor é rapidamente dissipado pelo alto fluxo de sangue.
A maioria dos autores concorda que a terapia por radio freqüência provoca consistentemente a morte do tecido canceroso com um mínimo de destruição do tecido normal vizinho.

LeVeen e colaboradores demonstraram pela técnica de diluição isotópica que o fluxo de sangue no tumor é muito pequeno , somente 2 a 15 % do tecido adjacente normal. Os menores valores de fluxo são encontrados nos grandes carcinomas de rim e os maiores nos tumores de intestino. Quanto maior o tumor, menor é o fluxo de sangue que o nutre.
Nos animais de experimentação a RF chega a provocar aumentos de temperatura da ordem de 7 a 9 o C acima dos valores encontrados nos tecidos adjacentes normais. Estes tumores são rapidamente e completamente necrosados. Em seres humanos consegue-se muitas vezes provocar aumentos de 8 a 10 O C acima dos tecidos normais. LeVeen em 7 pacientes conseguiu atingir no tumor a temperatura média de 48,4 o C, que é superior ao ponto de morte térmica do tecido.

Alterações histológicas

Sugaar e Le Veen em 1979 descrevem 3 estágios de alterações histológicas provocadas pela RF localizada em tumores malignos sólidos. No primeiro estágio, as células tumorais apresentam alterações degenerativas altamente variáveis com aumento local de granulocitos e plasmocitos. A área tumoral apresenta-se isquêmica ( diminuição do fluxo sangüíneo) e a área peri tumoral apresenta-se com congestão ( alto fluxo sangüíneo). No segundo estágio, em áreas focais do tumor a parede dos capilares mostra necrose fibrinoide e o estroma tumoral ao redor dos capilares necróticos , está intensamente infiltrado por pequenos linfócitos. Este fenômeno é específico da RF. No terceiro estágio, encontra-se áreas de necrose de coagulação distribuídas ao redor dos vasos necróticos, cujas paredes estão intensamente infiltradas com pequenos linfocitos. Em outras áreas observam-se células tumorais severamente lesadas, envoltas por linfocitos ou tecido tumoral necrótico com focos hemorrágicos e depósitos de hemosiderina. Grandes partes das células malignas degeneradas estão em contato direto com células redondas compostas principalmente por pequenos linfócitos. Na porção mais central dos grandes tumores encontra-se necrose extensa de todos os elementos do estroma tumoral e na porção periférica encontram-se as alterações descritas no segundo estágio.
Os efeitos biológicos provocados pela RF lesam seletivamente os capilares neoformados dos tumores malignos sólidos incluindo as próprias células malignas e o hospedeiro torna-se particularmente mais reativo a tais células, que é confirmado pelo grande acúmulo de linfócitos ao redor dessas estruturas.

Efeitos imunológicos

Quando em experimentos in vitro ou in vivo, um grande número de linfócitos está em contato direto com as células malignas, observa-se logo a seguir, uma drástica destruição do tecido tumoral (Galili, 1977) e sabe-se que o hospedeiro não reage efetivamente aos tumores malignos como um tecido estranho. Pois bem, as lesões celulares provocadas pela RF, facilitam a função do sistema imune de defesa, potenciando a antigenicidade do tumor ( Mondovi, 1972).
LeVeen cita autor que mostrou que a fulguração de carcinoma retal, suprimiu o câncer restante por mecanismo imunológico. Nesta mesma linha, observa-se que a destruição térmica de câncer implantado de um lado, produz a regressão do câncer implantado no lado contra lateral ( ref. 19 e 20 in LeVeen 1976).

Efeitos bioquímicos

A RF destrói as células cancerosas lesando a membrana celular, o citoesqueleto e o núcleo celular.
O mecanismo de ação da hipertermia é multifatorial. A hipertermia exerce um efeito direto sobre o DNA, desnatura proteinas do citoplasma e membrana e induz as proteinas `heat-shock`. Após a hipertermia as proteinas ``heat shock`` estão presentes na superfície da membrana celular e funcionam como receptores para as células ``natural killer`` . A hipertermia também induz a apoptose e inibe a angiogenese.
Outro efeito, recém descrito é a depleção do NAD intracelular (NAD, NAD+, NADP, NADPH) o que impede a reparação do DNA da célula tumoral que foi lesado pela hipertermia. Quando o NAD está deficiente as células param de se reproduzir em torno da quarta geração, isto é, a mitose cessa por falta de NAD.
Dahl (1995) mostrou que a hipertermia aumenta os efeitos da quimioterapia: agentes alquilantes (ifosfamida ciclofosfamida, e melphalan), das nitrosoureias, e da cisplatina. As antraciclinas e a bleomicina, possivelmente também estão nesta lista.

Termotolerância

Em 1983, Overgaard chama a atenção para o fenômeno da termotolerância, nas falhas terapêuticas observadas com a hipertermia. Termotolerância é uma temporária resistência das células ao calor, que se segue a um prévio tratamento. Ela é um fenômeno geral e ocorre tanto nos tecidos tumorais como nos tecidos normais. Existe considerável variação na cinética e na magnitude da termotolerância entre diferentes tecidos e não é possível predizer quando ela irá se desenvolver no tumor, entretanto sabemos que ela depende da lesão calorífica induzida no primeiro tratamento hipertermico . Se uma temperatura homogênea não for alcançada no tecido, diferentes partes desenvolverão termotolerência em diferentes padrões cinéticos. Portanto a cada tratamento o tecido expressará diferentes sensibilidades ao calor em diferentes áreas. O melhor meio de resolver o problema é a aplicação de grandes frações de calor a cada tratamento em intervalos de tempo que permita a termotolerância se desenvolver e desaparecer, antes que seja administrado o tratamento seguinte.
Trabalhos randomizados têm falhado em mostrar que maiores números de sessões são melhores que poucas, ou que 2 sessões por semana é piores por causa da termotolerancia.

Fatores potenciadores

A resposta sintomática da hipertermia como único tratamento é de cerca de 50% e as remissões completas, para alguns autores são de apenas 10 a 15 % dos casos (in Overgaard J-1995 Livro de Peckelmam Metal), isto é, a hipertermia sozinha possui valor limitado. Entretanto ela possui a habilidade de aumentar os efeitos da radioterapia e da quimioterapia e possui um grande valor quando associada à oxidação intracelular, a qual aumenta a potência da radio freqüência.
Várias drogas ou procedimentos aumentam os efeitos antitumorais da hipertermia, funcionando como fatores potencidores:
Vasodilatação Sistêmica - Hipotensão Arterial
O aquecimento seletivo dos tumores pela RF pode ser acentuado quando provocamos hipotensão arterial controlada. A vasodilatação sistêmica reduz ainda mais o
Fluxo de sangue tumoral aquecendo-o mais intensamente.
Em 1989, Horsman, do mesmo grupo de Overgaard da Dinamarca, mostra que a hidralazina aumenta os efeitos da lesão hipertérmica no carcinoma C3H do camundongo, in vivo.

Sabe-se que a privação prolongada de oxigênio aumenta a sensibilidade das células ao calor, tanto in vivo, como in vitro. A hidralazina é um vasodilatador periférico, usado no tratamento da hipertensão arterial, capaz de reduzir o fluxo sangüíneo tumoral e aumentar o grau de hipoxia tumoral. No camondongo , uma única injeção intravenosa de hidralazina aumenta significativamente a lesão pelo calor ( banho-maria à 41,5 , 42,5 ou 43,5 o C ) em vários tempos de exposição. O efeito não é dose dependente e a maior resposta acontece quando se aplica o calor 1 hora após a injeção da hidralazina. O autor conclui que os resultados potenciadores da hidralazina são conseqüências do aumento da hipoxia tumoral, porém, hoje sabemos que a hidralazina aumenta a fluidez da membrana citoplasmática, possivelmente um fator mais forte de termosensibilidade. Outro efeito da hidralazina é acordar genes silenciados pela hipermetilação das ilhas CpG do DNA.

Hipoxia e Acidose

Overgaard em 1977, já escrevia sobre a influência da hipoxia e da acidose na resposta da célula maligna à hipertermia, in vitro. O efeito da hipertermia é aumentado consideravelmente, quando o tratamento é feito a um pH de 6,4 , com ou sem hipoxia. Ainda em 1977, Overgaard e Poulsen, mostram que a incubação a 42,5 o C a um pH de 6,4, aumenta significantemente a atividade proteolítica intracelular tumoral. Este fato suporta a hipótese que o aumento da atividade lisossomal é muito importante na destruição das células tumorais pela hipertermia, in vivo.

Número de Macrófagos

Urano e Suit em 1984, empregando o Corynebacterium parvum e a hipertermia no fibrosarcoma de camundongo, constataram que o aumento de macrófagos induzido pelo C. parvum, aumentou a resposta térmica das células malignas ( morte celular ). A hipertermia foi feita por imersão em água quente. Uma só injeção de C. parvum não conseguiu aumentar a resposta térmica. Para se obter o efeito são necessários 3 dias seguidos de administração do extrato de bactéria, que é o modo de se provocar aumento do número de macrófagos no animal.
Cheng em 1976, já havia administrado o C. parvum a seres humanos, e constatado que o seu emprego é seguro e bem tolerado, apesar dos efeitos adversos serem moderadamente severos. Atualmente podemos provocar aumento do número de macrófagos, praticamente sem efeitos adversos, empregando-se a glucana intravenosa, ( Felippe Jr, 19...)

Metronidazol

O metronidazol aumenta os efeitos anti tumorais da hipertermia e da quimioterapia. O mecanismo permanece desconhecido, porém Finegold acredita que o metronidazol é citotóxico para as células em hipoxia dos mamíferos, sejam elas normais ou transformadas e Falk acredita que tal substância provoque um maior aumento da temperatura tumoral .
Falk em 1983, no Canadá, estudou o metronidazol como coadjuvante da hipertermia, em 135 pacientes com vários tipos de tumores metastáticos que não haviam respondido à melhor terapia convencional disponível na época. O metronidazol foi administrado por via oral na dose de 500 mg, de 30 em 30 minutos, imediatamente antes da hipertermia com 13,56 MHz.
O autor observou maior aumento da temperatura tumoral nos pacientes que receberam o metronidazol. De fato nos pacientes com tumores profundos a temperatura no cerne do tumor no grupo sem o coadjuvante atingiu 40 O C e no grupo com o coadjuvante atingiu valor bem maior, 43 o C. Esta diferença de temperatura influenciou os resultados benéficos da estratégia, constatando-se regressão superior a 50% em metade dos pacientes do grupo metronidazol. No grupo sem a droga a regressão atingiu apenas 29% dos pacientes. Entretanto, mesmo este resultado é muito bom sabendo-se que eram pacientes com tumores metastáticos que não haviam respondido ao melhor regime terapêutico convencional.

Anfotericina B
A anfotericina B reduz a temperatura necessária para matar células de cobaia , crescendo em cultura.

Procaína
A procaína é um agente anestésico, que aumenta a fluidez de membrana e deste modo consegue potenciar os efeitos da hipertermia. Ela aumenta a fluidez, diminui a viscosidade e diminui a estabilidade da membrana celular, isto é, a procaína desorganiza a membrana e esta desorganização aumenta com a aplicação de calor a um ponto onde a alteração estrutural provoca a morte celular.
Ao lado da procaína, outros agentes anestésicos também possuem efeitos semelhantes: dibucaína, lidocaina, tetracaína e marcaina. Em bases molares a dibucaína é o mais eficaz enquanto a procaína é o menos eficaz em potenciar a morte celular por hipertermia :
Dibucaína > lidocaina > tetracaína > marcaina > procaína
Yau em 1980 mostra que a procaína é mais eficaz como radioprotetor óxico e a lidocaina é mais eficaz como radiosensibilizante hipóxico.
Os anestésicos locais em geral exercem seu efeito farmacológico impedindo o acesso dos ions sódio para o interior do axônio, isto é, promovendo polarização da membrana. Como esse efeito é inespecífico, a procaína nas células tumorais também provoca polarizaçào da membrana citoplasmática. Se esta polarização elevar o potencial de ação para níveis superiores à -15mv cessa a proliferação celular, pára a mitose. Em adição , os anestésicos locais alteram importantes funções celulares dependentes da integridade funcional do citoesqueleto.

A procaína inibe a DNA metil transferase e, portanto é um agente demetilante que acorda genes supressores de tumor, silenciados pela hipermetilação das ilhas CpG (efeito epigenético). Por meio de outros mecanismos, a procaína inibe o crescimento tumoral, provocando parada da mitose.
Agentes Oxidantes
Todas as substâncias capazes de provocar peroxidação lipídica na membrana citoplasmática aumentam a sua fluidez e consequentemente aumentam os efeitos da hipertermia sobre as células malignas.
Caracteristicamente a membrana das células neoplásicas já apresentam maior fluidez de membrana ( maior permeabilidade, menor viscosidade, menor rigidez ). Desta forma o uso concomitante de oxidantes sistêmicos por via intravenosa e oral, como empregamos em clínica, aumenta mais ainda os efeitos da radio freqüência sobre as células tumorais (Felippe Jr. - 2003).

Fluidez de membrana

Milton B Yatvin em 1977, mostra que a fluidez da membrana é o principal fator que contribui para a morte da celula exposta à hipertermia. Todas as substâncias que aumentam a fluidez de membrana provocam aumento dos efeitos da hipertermia. Por ser de relevada importância no mecanismo tumoral, a fluidez de membrana será descrita em tópico especial.

Termometria

van der Zee , do grupo de Rotterdam relata em 1998, que a termometria invasiva tumoral provoca aumento da morbidade. Cerca de 60 % dos cateteres introduzidos para a medida da temperatura necessita ser removidos por algum tipo de complicação, incluindo infecção e sangramento e principalmente a dor. Outro problema é que a temperatura não é uniforme no tumor.

Trabalhos Clínicos e Experimentais

John Holt na Austrália, foi um dos primeiros pesquisadores a dar importância para a hipertermia no tratamento do câncer. Ele a empregou juntamente com a radioterapia e em conjunto com vários inibidores metabólicos.
Com o emprego de UHF de 434 MHz e administrando GSSG, Holt obteve o desaparecimento de inúmeros tipos de câncer por períodos superiores há 5 anos. As maiorias dos tumores tratados não haviam respondido à cirurgia, quimioterapia ou radioterapia.

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